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中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

                  目 錄

  一、概述

  二、臨床研究要點

  (一)試驗?zāi)康?/span>

 。ǘ┰\斷標(biāo)準(zhǔn)

  (三)中醫(yī)證候

 。ㄋ模┘{入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

 。ㄎ澹┰囼灧椒

 。┯行栽u價

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  三、參考文獻(xiàn)

  四、附錄

  五、著者

中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

  一、概述

  更年期是指婦女從有生殖能力到無生殖能力的過渡階段。此階段婦女出現(xiàn)月經(jīng)改變,如月經(jīng)頻發(fā)、月經(jīng)量少、月經(jīng)不規(guī)則以及閉經(jīng)等。同時,更年期婦女因卵巢內(nèi)分泌功能的改變導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境變化,影響到各器官系統(tǒng)功能性變化,進(jìn)而表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀,如潮熱、出汗、頭痛等血管舒縮功能不穩(wěn)定癥狀,心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺異常等自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定癥狀,抑郁、焦慮、多疑、自信心降低、注意力不集中、易激動、恐怖感甚至癔癥發(fā)作樣癥狀等精神、心理癥狀,等等,稱之為更年期綜合征。

  世界衛(wèi)生組織人類特別規(guī)劃委員會于1994年在日內(nèi)瓦召開的絕經(jīng)研究進(jìn)展工作會議上建議棄用“更年期”這一術(shù)語,并推薦使用絕經(jīng)前期、絕經(jīng)、絕經(jīng)后期、絕經(jīng)過渡期和圍絕經(jīng)期等與絕經(jīng)有關(guān)的名詞。但是,由于“更年期”一詞形象、生動,已沿用多年,因此,委員會仍贊同保留“更年期”以及“更年期綜合征”這兩個名詞。目前,“更年期綜合征”一詞在實踐中仍廣泛使用。國內(nèi)教科書中多稱為“圍絕經(jīng)期綜合征”,也有稱為“絕經(jīng)綜合征”者。

  由于“圍絕經(jīng)期綜合征”范圍不能涵蓋絕經(jīng)一年后仍有相關(guān)癥狀的患者群體,故本指導(dǎo)原則仍采用“更年期綜合征”這一疾病名稱。本病相當(dāng)于中醫(yī)婦科學(xué)的“絕經(jīng)前后諸證”或“經(jīng)斷前后諸證”。

  中醫(yī)藥治療,對于改善更年期綜合征的癥狀、提高更年期綜合征患者生活質(zhì)量具有較好的療效。

  本指導(dǎo)原則旨在為改善更年期婦女出現(xiàn)的與絕經(jīng)相關(guān)臨床癥狀而開發(fā)的中藥、天然藥物的臨床研究提供建議和指導(dǎo)。

  手術(shù)切除雙側(cè)卵巢或用其他方法停止卵巢功能(如放射治療和化療等)的人工絕經(jīng)婦女出現(xiàn)類似更年期綜合征相關(guān)癥狀,可參考本指導(dǎo)原則。

  需要特別說明的是,本指導(dǎo)原則不能代替研究者根據(jù)具體藥物的特點進(jìn)行有針對性的、體現(xiàn)個性化的臨床試驗設(shè)計。研究者應(yīng)根據(jù)所研究藥物的特點,在臨床前研究結(jié)果基礎(chǔ)上,結(jié)合學(xué)科進(jìn)展以及臨床實際,并遵照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)要求,以科學(xué)的精神、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度,合理設(shè)計臨床試驗方案。

二、臨床研究要點

  中藥的臨床研究,應(yīng)結(jié)合中醫(yī)藥理論以及所研究藥物自身的特點,明確具體的試驗?zāi)康模侠碇贫ńo藥方案,并選擇恰當(dāng)?shù)寞熜гu價指標(biāo),以期系統(tǒng)體現(xiàn)中藥自身獨特的療效作用和特點。

  臨床試驗設(shè)計還需結(jié)合臨床前研究結(jié)果確定。如藥效學(xué)、毒理學(xué)研究結(jié)果。關(guān)注動物長期毒性試驗的周期,所暴露的毒性作用以及毒性靶器官等。臨床前研究結(jié)果應(yīng)在臨床試驗設(shè)計時予以體現(xiàn)。

  臨床試驗設(shè)計應(yīng)包含能充分體現(xiàn)藥物預(yù)期的療效特點和安全性的內(nèi)容。

 。ㄒ唬┰囼?zāi)康?/span>

  臨床試驗設(shè)計總體原則應(yīng)是在一定的安全性范圍內(nèi)對預(yù)期的有效性進(jìn)行研究。針對有效性的研究應(yīng)反映藥物可能的臨床定位、所能解決的具體的臨床問題。臨床試驗設(shè)計應(yīng)有利于體現(xiàn)藥物的藥效特點,不宜采用無針對性的、空泛的、程式化的設(shè)計。

  因此,臨床試驗方案中,應(yīng)有明確的試驗?zāi)康。該試驗(zāi)康膽?yīng)基于前期研究結(jié)果,包括理論支持、試驗支持和/或臨床應(yīng)用支持,重點明確擬解決的具體的臨床問題。臨床試驗應(yīng)緊緊圍繞試驗?zāi)康倪M(jìn)行整體設(shè)計和考慮。

  針對不同的試驗?zāi)康,可能需要設(shè)計多個不同的臨床試驗。

  更年期綜合征藥物臨床試驗?zāi)康呐e例:

  1.改善更年期綜合征相關(guān)中醫(yī)證候

  2.改善更年期綜合征癥狀

  更年期綜合征常見癥狀包括血管舒縮功能癥狀,如潮熱,多伴汗出,有時伴頭痛;自主神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定癥狀,如心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺異常等;情緒及記憶、認(rèn)知功能異常,如煩躁、焦慮、抑郁,記憶力減退和注意力不集中等。

  以上僅為舉例說明,不能涵蓋新藥研究過程中出現(xiàn)的各種可能。研究者需結(jié)合臨床實際情況,對所研究適應(yīng)癥進(jìn)行認(rèn)真、全面的分析,在此基礎(chǔ)上,根據(jù)所研究藥物的特點,制定合理的、明確的試驗?zāi)康摹?/span>

  一般情況下,在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的組方,除應(yīng)觀察對更年期綜合征癥狀群的改善外,還應(yīng)觀察相關(guān)中醫(yī)證候改善情況。

  在探索性試驗階段,可能需要進(jìn)行多個不同試驗?zāi)康牡膯蝹試驗,可根據(jù)受試藥物的特點以及前期研究結(jié)果及立題目的,采用靈活可變的方法進(jìn)行合理的探索性研究。以便為確證性試驗的設(shè)計提供方法學(xué)依據(jù),如給藥劑量、觀察方案等。

  在一個臨床研究分期中,設(shè)計單個試驗或多個試驗,需根據(jù)不同藥物的具體情況以及不同的分期綜合考慮,合理確定。

(二)診斷標(biāo)準(zhǔn)

  臨床上,更年期綜合征的診斷目前主要根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)。實驗室檢查多作為輔助診斷,如:卵泡刺激素(FSH)基礎(chǔ)值測定:FSH>10IU/L提示卵巢功能減退。

  但是,在針對更年期綜合征的中藥、天然藥物的臨床試驗方案中,要求制定明確的、科學(xué)的、統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及鑒別診斷的標(biāo)準(zhǔn),明確所采用的具體的診斷指標(biāo)、檢測方法、標(biāo)準(zhǔn)值、檢測時點等。所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合公認(rèn)、權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn),同時應(yīng)具有較強(qiáng)的可操作性。避免使用模糊的、不確定的語言,以免不同中心、不同研究者之間由于理解上的偏差導(dǎo)致試驗結(jié)果的偏倚。

  另外,建議考慮對病情程度進(jìn)行分級。所采用病情程度分級標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供證明其合理性的充分依據(jù)。

 。ㄈ┲嗅t(yī)證候

  更年期綜合征常見的中醫(yī)證型:大體分為腎陰虛、腎陽虛、腎陰陽兩虛。但在臨床實際中,多表現(xiàn)為各種兼夾證,如肝腎陰虛、心腎不交等。

  如在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的組方,應(yīng)根據(jù)處方功效、治療原則合理確定中醫(yī)證候并提供充分依據(jù)。建議充分考慮不同中醫(yī)證型在患者中的實際分布。

  鼓勵進(jìn)行證候探索性研究。如可在Ⅱ期試驗中進(jìn)行不同證候與療效相關(guān)性的研究,用試驗的方法探索不同證候與療效是否存在相關(guān)性以及所研究藥物適宜的中醫(yī)證候。鑒于目前證候客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化研究的基礎(chǔ)和現(xiàn)狀,臨床試驗設(shè)計中,證候相關(guān)辨證標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)采用較成熟的、規(guī)范的、公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn);如自行制定標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)提供能充分證明合理的依據(jù)。另外,應(yīng)考慮辨證標(biāo)準(zhǔn)和證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)的不同。

  本指導(dǎo)原則針對中藥以及天然藥物,因此,在具體藥物的臨床研究中,是否限定中醫(yī)證候,需要結(jié)合所研究藥物的實際情況而定。如處方依據(jù)非中醫(yī)理論指導(dǎo),可不一定限定中醫(yī)證候。

 。ㄋ模┘{入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

  1.納入標(biāo)準(zhǔn)

  建議納入:

 。ǎ保┠挲g≥40歲、≤60歲的婦女,月經(jīng)紊亂或停經(jīng)3個月以上,且FSH>10U/L。

 。ㄗⅲ喝杂性陆(jīng)者應(yīng)在月經(jīng)第3天檢測FSH。)

 。2)人工絕經(jīng)或卵巢去勢的女性應(yīng)至少6周,且FSH>10U/L。

 。3)Kupperman 評分不小于15分者。

  (4)如藥物組成按照中醫(yī)理論指導(dǎo),必須規(guī)定適宜的中醫(yī)證候。

  如有必要,研究中可進(jìn)一步區(qū)分不同年齡層次、不同時段的更年期綜合征患者,應(yīng)在方案中作出詳細(xì)規(guī)定。

2.洗脫期

  受試者若使用過同類中藥治療,建議不少于4周的洗脫期。

  受試者若使用過單獨的雌激素或使用過雌/孕激素的聯(lián)合治療,建議洗脫期如下:

  (1) 試驗前曾經(jīng)陰道使用過激素類制劑(環(huán)、乳膏或凝膠)者,洗脫期不少于1周;

 。2) 試驗前曾經(jīng)皮使用過雌激素或雌/孕激素類制劑者,洗脫期不少于4周;

 。3) 試驗前曾經(jīng)口使用過雌激素和/或孕激素治療者,洗脫期不少于8周;

 。4) 試驗前子宮腔內(nèi)曾使用過孕激素治療者,洗脫期不少于8周;

 。5) 試驗前曾使用過孕激素埋植和單獨的雌激素針劑者,洗脫期不少于3個月;

 。6) 試驗前曾使用過雌激素埋植或孕激素注射劑者,洗脫期不得少于6個月。

  3.排除標(biāo)準(zhǔn)

  排除病例中尤其注意應(yīng)包括下列疾。杭谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓病或嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)衰弱、精神病以及其他與主癥密切相關(guān)的疾病。

 。1) 所有受試者應(yīng)在篩選時進(jìn)行乳腺X線檢查或乳腺超聲檢查,發(fā)現(xiàn)乳腺惡性腫瘤證據(jù)應(yīng)排除,重度乳腺增生者應(yīng)排除。

 。2) 所有有子宮的受試者應(yīng)在篩查時作子宮B超檢查,發(fā)現(xiàn)下列情況者應(yīng)排除:子宮惡性腫瘤;子宮肌瘤>2cm者;絕經(jīng)后期婦女,子宮內(nèi)膜厚度≥0.5cm者;子宮內(nèi)膜息肉。

  試驗方案中應(yīng)明確為排除相關(guān)疾病而需進(jìn)行的檢查項目、檢測方法、檢測時間以及判定標(biāo)準(zhǔn)等。

  (五)試驗方法

  臨床試驗方法,應(yīng)緊密圍繞試驗?zāi)康倪M(jìn)行設(shè)計。由于試驗?zāi)康牟煌,試驗設(shè)計上可能存在較大的差別,如觀察周期、對照組設(shè)置、療效指標(biāo)等。應(yīng)注意不同類型假設(shè)檢驗(如優(yōu)效性假設(shè)檢驗、等效性假設(shè)檢驗、非劣效性假設(shè)檢驗)的區(qū)別。

  前期的研究結(jié)果應(yīng)為后續(xù)研究設(shè)計提供支持,如臨床研究的試驗設(shè)計應(yīng)充分考慮臨床前藥效學(xué)、毒理學(xué)研究結(jié)果,確證性試驗應(yīng)以探索性研究為基礎(chǔ)等。

  1.分組設(shè)計

  針對更年期綜合征的相關(guān)臨床研究,主要評價指標(biāo)為癥狀、體征,在療效判定過程中容易受到主觀因素的影響。為避免主觀因素可能導(dǎo)致的試驗結(jié)果的偏倚,應(yīng)采用隨機(jī)、雙盲、平行對照的試驗方法。

  隨機(jī)化過程中應(yīng)充分考慮分層因素,并注意對中心效應(yīng)的控制,方案中應(yīng)就隨機(jī)化的隱藏方法予以具體說明。

  需制定切實可行的方案,保證受試者、研究者、監(jiān)查員和數(shù)據(jù)分析人員在研究過程中均處于盲態(tài),并保證受試者分配的組間和中心間的均衡性。

2.對照選擇和比較的類型

  根據(jù)試驗?zāi)康,合理采用?yōu)效性、等效性或非劣效性設(shè)計。一般來講,對于更年期綜合征的臨床研究,建議盡量采用安慰劑對照,因其可以更客觀地反映受試藥的有效性和安全性;也可采用陽性藥和安慰劑的平行對照,以提高檢測的客觀性和靈敏度。

  陽性對照藥的選擇應(yīng)有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn),其對相應(yīng)指標(biāo)的效應(yīng)應(yīng)已經(jīng)由設(shè)計良好且有充分樣本的優(yōu)效性試驗所確定和定量,可以被可信地在良好設(shè)計的陽性對照試驗中表現(xiàn)出相似效果。為此,新的試驗必須與之前的有效性試驗具有同樣而且重要的設(shè)計特點(主要指標(biāo)、劑量、療程、評價標(biāo)準(zhǔn)等)。在等效性或非劣效性假設(shè)檢驗的設(shè)計中,還必須制定檢驗界值δ,這個檢驗界值應(yīng)為臨床普遍認(rèn)可并能被接受的最大差值,并且應(yīng)小于在陽性對照的優(yōu)效性試驗中所觀察到的差異。等效性試驗需指定陽性藥的上界和下界,非劣效性試驗只需要確定陽性藥的下界。

  3.療程

  可根據(jù)試驗?zāi)康,結(jié)合所研究藥物的特性以及前期研究結(jié)果,充分考慮療效和安全性要求,合理制定療程。建議充分考慮中藥的作用規(guī)律和特點。另外,還應(yīng)考慮更年期綜合征患者常需反復(fù)用藥的情況,在臨床試驗設(shè)計中,從安全性和有效性綜合考慮,予以較充分的暴露時間。推薦臨床研究中給藥期不少于8周。

  4.隨訪

  為了解藥物的作用特點和遠(yuǎn)期療效,應(yīng)重視隨訪期設(shè)置,并注意說明對訪視對象的規(guī)定、隨訪指標(biāo)、程序和方法等。隨訪期推薦1~3個月。

  5.對違反方案、中途退出及失訪病例的處理

  設(shè)計方案中,應(yīng)對違反試驗方案的各種情況、中途退出及失訪和缺失值的處理方法進(jìn)行說明,應(yīng)包括如何減少這些問題出現(xiàn)的頻度和在數(shù)據(jù)分析中出現(xiàn)這些問題時如何處理和分析的方法。

  對于中途退出及失訪病例,應(yīng)以其最后一次訪視結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)后進(jìn)入全分析數(shù)據(jù)集(FAS)進(jìn)行療效分析。

  (六)有效性評價

  有效性評價方法、觀察指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)研究目的合理確定。不同研究目的,其療效評價方法、療效指標(biāo)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)也不相同。在對中藥的效應(yīng)觀察中必須充分考慮到中藥的作用特點和規(guī)律。

  每個試驗中主要指標(biāo)、次要指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在設(shè)計方案時即予以確定,確證性研究中揭盲后重新定義主要指標(biāo)是不可接受的。

療效指標(biāo)中主要指標(biāo)(和次要指標(biāo))及其選擇理由均應(yīng)在設(shè)計方案中加以說明。療效指標(biāo)的選擇及判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮到相關(guān)研究領(lǐng)域的公認(rèn)度和標(biāo)準(zhǔn)化。主要療效指標(biāo)及其判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能準(zhǔn)確且可信地反映受試藥的主要臨床療效。

  針對更年期綜合征藥物的有效性研究,可以將自覺癥狀量化后作為療效指標(biāo)進(jìn)行客觀評價,但應(yīng)加強(qiáng)試驗過程中的質(zhì)量控制。

復(fù)合指標(biāo)和全局指標(biāo)也可合理使用。但必須對其信度、效度、靈敏度加以謹(jǐn)慎地考慮并提供充分的依據(jù)。

  以下舉例說明更年期綜合征不同試驗?zāi)康倪x擇療效指標(biāo)及評價方法的考慮:

  1.如針對中醫(yī)證候改善情況,可以選用相關(guān)證候療效評價量表進(jìn)行療效評價,但所采用的量表,應(yīng)有充分的合理性依據(jù)。

  2.改善更年期綜合征癥狀

  可以Kupperman Index作為評價有效性的指標(biāo)。建議采用國內(nèi)改良的Kupperman評分法(見附錄)。

  改善更年期綜合征主要癥狀,建議最基本的療效分析應(yīng)符合臨床和統(tǒng)計學(xué)認(rèn)識,其療效結(jié)果顯示在一定的治療期內(nèi)試驗組有關(guān)癥狀的頻率和/或嚴(yán)重程度相對于(安慰劑)對照組而言有明顯減少,并能在一定的治療周期中持續(xù)。

  改善更年期綜合征生活質(zhì)量,可應(yīng)用基于更年期綜合征臨床研究的更年期生存質(zhì)量量表,但應(yīng)是已經(jīng)過廣泛使用的、公認(rèn)的、成熟的量表。

 。ㄆ撸┌踩栽u價

  應(yīng)結(jié)合所研究藥物的特性和前期研究結(jié)果,有目的地進(jìn)行安全性研究。安全性指標(biāo)的確定,應(yīng)充分考慮到處方組成、動物試驗中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)、毒性靶器官以及已經(jīng)暴露的一切可疑的安全性問題,同時還要充分考慮到適應(yīng)癥特點以及與藥效學(xué)作用相關(guān)的可能的毒性表現(xiàn)。

  對于出現(xiàn)的不良事件(包括安全性檢測指標(biāo)),應(yīng)在方案中詳細(xì)規(guī)定其記錄、處理、轉(zhuǎn)歸、隨訪的方法和要求。特別注意對異常的實驗室檢測指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查的規(guī)定。對每一例不良事件(包括安全性檢測指標(biāo))均應(yīng)提供詳細(xì)的觀察資料,對不良事件與藥物的因果關(guān)系判定應(yīng)提供充分的依據(jù)。

  除了通常的安全性評價外,針對更年期綜合征藥物的安全性研究,尤其是當(dāng)動物研究或前期研究顯示可能對雌激素產(chǎn)生影響時,應(yīng)特別注意下述問題:

  1.子宮內(nèi)膜增生

  檢查方法要求:

  子宮內(nèi)膜活組織檢查為診斷“子宮內(nèi)膜增生”的首選方法。

  鑒于子宮內(nèi)膜活檢具有一定的創(chuàng)傷性,也可選擇B型超聲檢查。

  B超檢查顯示子宮內(nèi)膜異常者,應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。

  子宮內(nèi)膜組織應(yīng)在中心實驗室以同樣的方法處理并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。應(yīng)采用盲法閱片和評價。

  2.乳腺檢查

  在篩選、研究結(jié)束時,都需要進(jìn)行乳腺的相關(guān)檢查。

  檢查方法要求:

  可選擇超聲檢查法。有條件或超聲檢查可疑或陽性時,推薦進(jìn)行乳腺鉬靶X線檢查。

  研究期間,應(yīng)采用一致的方法進(jìn)行乳腺周期性檢查,以便對受試者的乳腺變化能及時發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行報告。

  3.子宮異常出血

出血資料應(yīng)包括在給藥期間停經(jīng)的發(fā)生率,以及異常子宮出血(包括流血和點狀出血)的發(fā)生率,應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)記錄,尤其應(yīng)注意與給藥前異常子宮出血情況不同的改變。

  4.FSH 、E2

  試驗前后均應(yīng)檢測血清FSH 、E2。

  三、參考文獻(xiàn)

  1.曹澤毅,主編.中華婦產(chǎn)科學(xué).第2版.人民衛(wèi)生出版社,2005.

  2.INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE:GENERAL CONSIDERATIONS FOR CLINICAL TRIALS

  3.INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE:STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS

  4.INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE:CHOICE OF CONTROL GROUP IN CLINICAL TRIALS

  四、附錄

  關(guān)于Kupperman 評分

  目前國際上均采用不同改良的Kupperman評分法。我國采用國內(nèi)改良的Kupperman評分法;痉椒ㄊ且园Y狀程度乘以癥狀指數(shù)。

  癥狀指數(shù)是固定的,例如潮熱出汗是4,感覺異常、失眠、易激 動、***痛、泌尿系癥狀是2,其余的癥狀是1。

  癥狀程度分為0~3分4個等級,即:無癥狀為0分,偶有癥狀為1分,癥狀持續(xù)為2分,影響生活者為3分。

  國內(nèi)常用的改良Kupperman評分方法:

  潮熱出汗 4х癥狀程度=0~12分

  感覺異常 2х癥狀程度=0~6分

  失眠 2х癥狀程度=0~6分

  易激動 2х癥狀程度=0~6分

  抑郁 1х癥狀程度=0~3分

  眩暈 1х癥狀程度=0~3分

  疲乏 1х癥狀程度=0~3分

  骨關(guān)節(jié)、肌肉痛 1х癥狀程度=0~3分

  頭痛 1х癥狀程度=0~3分

  心悸 1х癥狀程度=0~3分

  皮膚蟻走感 1х癥狀程度=0~3分

  ***痛 2х癥狀程度=0~6分

  泌尿系癥狀 2х癥狀程度=0~6分

  總計分為0~63分

  五、著者

  《中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組

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