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藥品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求隨機(jī)、盲法和對照藥物比較,以判斷和區(qū)別其實(shí)際的療效。我國藥品研發(fā),以仿制國外已上市藥品為主;基于臨床認(rèn)識和倫理學(xué)因素,臨床研究也多選擇針對目標(biāo)適應(yīng)癥的已有治療藥物為對照,即所謂的陽性對照藥。目前,已公認(rèn)的傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)(又稱顯著性檢驗(yàn))在臨床試驗(yàn)中用于判斷藥物的療效是不合理的,它不能準(zhǔn)確區(qū)分2藥療效差異的方向性和體現(xiàn)差異大小所揭示的臨床實(shí)際意義。因此,國際上根據(jù)研究目的不同,普遍用非劣效、等效或優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)。
1 顯著性檢驗(yàn)
無效假設(shè)H0:A藥療效一B藥療效=0
備擇假設(shè)H :A藥療效≠B藥療效
結(jié)論:如P>0.05,按Or.=0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn),不能拒絕H0假設(shè);如尸≤0.05,則接受H 假設(shè)。
問題是這種假設(shè)檢驗(yàn)推斷的2個(gè)總體均數(shù)是否不相等,是純粹的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而未體現(xiàn)實(shí)際的臨床意義,雖然有單雙側(cè)之分,如單側(cè)為H0: 。一 2=0,H。:。一 2>0(或 。一 2此外,對檢驗(yàn)結(jié)論:①如P>0.05,表示2藥療效的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,不拒絕H0假設(shè),說明現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚無法對2藥療效的總體均數(shù)是否不等的判斷下結(jié)論,并不是當(dāng)然的接受H0假設(shè),即并非認(rèn)為H0假設(shè)必然成立;而2藥療效的總體均數(shù)一定相等,此時(shí)有可能2藥療效的總體均數(shù)確實(shí)近似,也有可能是檢驗(yàn)效能(把握度)不夠,尚需更大樣本量進(jìn)行檢驗(yàn)。②如P≤0.05,2藥療效的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,2藥療效的總體均數(shù)確實(shí)不相等;但這種統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異不一定具有實(shí)際的臨床意義,可能其臨床意義卻是優(yōu)效、等效或非劣效的,因此傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn),無論是何結(jié)論,都無法判定所比較的2藥是優(yōu)效、等效、還是非劣效。顯然,這種方式所得結(jié)論是不符合臨床試驗(yàn)的目的要求的;但在國內(nèi)的臨床試驗(yàn)中,這種檢驗(yàn)卻屢見不鮮。本文就對非劣效、等效或優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的有關(guān)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)原則,進(jìn)行相應(yīng)的闡釋,關(guān)于臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)一般原則,見ICH E9
。 
2 非劣效、等效和優(yōu)效性檢驗(yàn)
2.1 統(tǒng)計(jì)學(xué)原理
統(tǒng)計(jì)學(xué)家們提出了區(qū)間假設(shè)檢驗(yàn)的方法,以臨床意義的差異△來進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn),即非劣效、等效和優(yōu)效性檢驗(yàn)的概念和方法。這種臨床意義的差異△,不是特指藥物的療效指標(biāo),也可用于評估安全性,本文主要探討療效方面的應(yīng)用。盡管安全性指標(biāo)也可確
定差異△,但對療效終點(diǎn)的許多討論,不適用于評估安全性試驗(yàn)。
2.1.1 非劣效檢驗(yàn)
非劣效性試驗(yàn)
指主要研究目的是顯示對試驗(yàn)藥的反應(yīng),在臨床意義上不差于(非劣于)對照藥的試驗(yàn)。設(shè)A藥為待確證療效的試驗(yàn)藥,B藥為對照藥,下同。非劣效試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)如下。
無效假設(shè)H。:A藥療效一B藥療效≤ 一△

備擇假設(shè)H,:A藥療效一B藥療效>一△
結(jié)論:如P>0.025,按單側(cè) =0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕Hn假設(shè),即無法判斷A藥不差于B藥;如P≤0.025,則接受H 假設(shè),可認(rèn)為A藥不差于B藥。根據(jù)非劣效試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原理,治療差異(A藥療效一B藥療效)>0,則試驗(yàn)藥的療效較好;治療差異一△,則試驗(yàn)藥非劣效于對照藥,此處的△表示臨床意義上判斷療效不差、所允許的最大差異值,即非劣效試驗(yàn)的判斷界值。 
2.1.2 等效性檢驗(yàn)
等效性試驗(yàn)指主要研究目的是要顯示2種或多種處理的反應(yīng)間差異的大小,在臨床上并無重要性的試驗(yàn),通常通過顯示真正的差異、在臨床上可以接受的等效的上下界值間來證實(shí)。等效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)如下。
無效假設(shè)H。:A藥療效一B藥療效≤ 一△

或A藥療效一B藥療效≥△
備擇假設(shè)H,:一△藥療效一B藥療效<△
結(jié)論:如Pl>0.025或P2>0.025,按2a=0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H。假設(shè),即無法判斷A藥等效于B藥;如P ≤0.025且Pz≤0.025,則接受H 假設(shè),可認(rèn)為A藥等效于B藥。
2.1.3 優(yōu)效性檢驗(yàn)
優(yōu)效性試驗(yàn)指主要研究目的是顯示所研究的藥物反應(yīng)優(yōu)于對比制劑(陽性或安慰劑對照)的試驗(yàn)。優(yōu)效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)如下。
無效假設(shè)H。:A藥療效一B藥療效≤△

備擇假設(shè)H,:A藥療效一B藥療效>△
結(jié)論:如P>0.025,按單側(cè) =0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕Hn假設(shè),即無法判斷A藥優(yōu)于B藥;如P≤0.025,則接受H 假設(shè),可認(rèn)為A藥優(yōu)于B藥。實(shí)際應(yīng)用中,更多采用的是可信區(qū)間法檢驗(yàn),它是分析時(shí)最直接的方法,且比假設(shè)檢驗(yàn)可提供更多的信息。非劣效性試驗(yàn)中,僅關(guān)注1個(gè)方向的可能差異,因此試驗(yàn)藥與對照藥的療效差異的單側(cè)97.5%(或雙側(cè)95%)可信區(qū)間,應(yīng)當(dāng)完全在一△值的右側(cè),即其單側(cè)97.5%(或雙側(cè)95%)可信區(qū)間的下限應(yīng)該大于設(shè)定的判斷界值一△,即[單側(cè)97.5%CI(A—B)的下限]>一△(或[雙側(cè)95% CI(A—B)下限]>一△);同理,在等效性試驗(yàn)中,等效的結(jié)果應(yīng)該是其95%可信區(qū)間范圍,包括在一△一△,即一△< [95%CI(A—B)]<△;而優(yōu)效性試驗(yàn)的結(jié)果,則應(yīng)該是其單側(cè)97.5%(或雙側(cè)95%)可信區(qū)間的下限大于△值,即[單側(cè)97.5% CI(A—B)下限]>△或[雙側(cè)95% CI(A—B)下限]>△。 recruit.druggcp.net 
2.2 適用范圍
對1個(gè)新研發(fā)的試驗(yàn)藥,通常具有某方面的優(yōu)勢,如給藥方便、耐受性較好、毒性較低或價(jià)格便宜等;一般需與安慰劑進(jìn)行優(yōu)效性試驗(yàn),以比較其真正的療效和安全性,來判斷其上市的利益風(fēng)險(xiǎn)。如果當(dāng)前已有上市、曾用優(yōu)效性試驗(yàn)證實(shí)為有效藥物,還常與其進(jìn)行比較,并判定待驗(yàn)證藥物的療效至少不差于(非劣于)已上市的有效藥物。作為其上市的最低標(biāo)準(zhǔn),非劣效性試驗(yàn)通常用于與已上市的有效藥物或標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行比較,以求能提供1個(gè)新的治療選擇。少數(shù)情況下,當(dāng)安慰劑對照不被允許或違反倫理時(shí),用以間接證明試驗(yàn)藥優(yōu)于安慰劑。等效性試驗(yàn)的應(yīng)用多見于對同一活性成分的生物等效性以及血漿無法測定時(shí)的臨床等效驗(yàn)證。對國內(nèi)尚未上市的藥品,無論是創(chuàng)新藥還是仿制藥,如選安慰劑為對照,則應(yīng)證實(shí)其優(yōu)效性。如選國內(nèi)已上市的同一治療領(lǐng)域的藥物作為陽性對照藥,則應(yīng)至少驗(yàn)證其具有非劣效性。與已上市藥物具有相同活性成分的藥品,應(yīng)進(jìn)行生物等效性或臨床等效性驗(yàn)證。這既是我國非劣效、等效和優(yōu)效性試驗(yàn)的適用范圍,也是國際多數(shù)藥品注冊管理機(jī)構(gòu)共同的基本要求。
2.3 判斷界值(△
)的確定
非劣效、等效和優(yōu)效性試驗(yàn)的區(qū)間檢驗(yàn)與傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)最大的不同是考慮了臨床意義,以臨床意義的差異△來進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。因此,如何確定這個(gè)療效差異的判斷界值就至關(guān)重要。若△太大,將把療效遠(yuǎn)不如對照藥的藥物,判斷為有效或等效;若△太小,則可能將本來可推廣應(yīng)用的有效藥物,誤判為無效而得不到及時(shí)上市,并且所需的樣本含量可能會(huì)大得不切實(shí)際。因此,△的確定應(yīng)當(dāng)合適,理論上應(yīng)該是藥效間具有臨床意義的最大允許差異值;但實(shí)際確定起來往往較困難和復(fù)雜,需要根據(jù)已有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù),設(shè)計(jì)類型及數(shù)據(jù)的分布類型,從臨床認(rèn)識水平及成本效益來綜合考慮,將統(tǒng)計(jì)學(xué)推理和臨床判斷相結(jié)合。 
2.3.1 非劣效檢驗(yàn)
非劣效檢驗(yàn)的△值的確定最為復(fù)雜,通常參考陽性對照藥與安慰劑間的療效差異,即陽性對照藥的絕對療效來判定,需要達(dá)到2個(gè)目標(biāo)(滿足2個(gè)條件)才是適合的判斷界值:使試驗(yàn)藥物(A)療效既要優(yōu)于安慰劑(P)以保證藥物的有效性(A—P>0);又要好到不差于陽性對照藥(B)(A—B>一△
)。因此,ICH及EMEA等均推薦,同時(shí)包括安慰劑對照和陽性對照藥的3個(gè)試驗(yàn)組設(shè)計(jì)的研究,試驗(yàn)藥必須證明在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑(試驗(yàn)產(chǎn)品與安慰劑差異的雙側(cè)95%可信區(qū)間的下限必須>0;如果試驗(yàn)藥和參照藥均未能顯示、在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑,可能提示試驗(yàn)不靈敏或者是測定方法不靈敏);然后,要用臨床判斷來評價(jià)所觀察到的結(jié)果與安慰劑的差異,是否具有臨床意義。
在國內(nèi)研究設(shè)計(jì)中,更多見僅為試驗(yàn)藥組和陽性對照組2試驗(yàn)組研究;而沒有安慰劑對照組,且陽性對照藥的絕對療效常不易確定,這時(shí)就要檢索文獻(xiàn),參考?xì)v史數(shù)據(jù),并利用薈萃分析等以找出所用陽性對照藥和安慰劑進(jìn)行比較的同類研究,估計(jì)在目標(biāo)患者人群中、陽性對照藥物和安慰劑之間的差異,確定藥效靈敏度(sensitivity to drug efects)。關(guān)于對照藥的選擇原則及其優(yōu)缺點(diǎn)的考慮,請參見ICH—El0_2]。需注意,藥效靈敏度和試驗(yàn)的檢測靈敏度(assay sensi—tivity)是不同的,很多情況下,藥效靈敏度難以維持恒定不變。由于臨床實(shí)踐可能發(fā)生變化,或者測量效果的標(biāo)準(zhǔn)或方法的不同,某些既往的研究結(jié)論可能會(huì)毫無意義。當(dāng)前試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,應(yīng)考慮和既往試驗(yàn)進(jìn)行比較,看是否有可能會(huì)影響治療結(jié)果的變化。例如,人選標(biāo)準(zhǔn)、診斷方法、允許的合并治療、參照產(chǎn)品的給藥方案、測定終點(diǎn)、評價(jià)時(shí)間等。如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)有不可避免的差異,那么其差異的意義應(yīng)當(dāng)認(rèn)真考慮,這有可能導(dǎo)致無法確定合適的非劣效性界值。另外,還應(yīng)當(dāng)考慮陽性對照藥的療效隨時(shí)間發(fā)生的變化。例如,在某些情況下,可能由于醫(yī)療水平總體改善,疾病或事件的發(fā)生率降低了,計(jì)算時(shí)只能用較近期的研究,如果不能確保近期的試驗(yàn)與當(dāng)前試驗(yàn)中治療效果的恒定性,那么選擇非劣效性邊界時(shí),應(yīng)當(dāng)保守一些。為保持已確定的△值的可靠性,應(yīng)當(dāng)重視試驗(yàn)的檢測靈敏度和嚴(yán)格控制試驗(yàn)的質(zhì)量,保證陽性對照藥在試驗(yàn)中、顯示出其應(yīng)有的療效。在充分考慮了以上因素的基礎(chǔ)上,當(dāng)試驗(yàn)?zāi)康氖峭ㄟ^與陽性對照藥比較,間接說明試驗(yàn)藥優(yōu)于安慰劑時(shí),在確保試驗(yàn)藥和安慰劑的間接療效差異的95%可信區(qū)間的下限>0時(shí),△可選為試驗(yàn)藥與對照藥療效差異95%可信區(qū)間的下限;但通常選擇比這一間接計(jì)算提示的數(shù)值小一些的值。對試驗(yàn)?zāi)康氖菫檎f明試驗(yàn)藥可代替陽性對照藥而療效無顯著降低時(shí)(非劣效性試驗(yàn)最常見的目的),通常做法是以陽性對照藥與安慰劑之間預(yù)期療效差異的百分比來確定△值。FDA認(rèn)為,應(yīng)該不大于有效藥物與安慰劑間療效差異值的1/2。有些學(xué)者提出_3],選定療效指標(biāo)測定的1/5~1/2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,或陽性對照藥療效均數(shù)的1/10~1/5,相對數(shù)(如率、比值)最大不超過陽性對照組樣本率的1/5。但如此確定的理由尚不充分,還須通過臨床證據(jù)來確認(rèn)和認(rèn)可△值無重要差異的意義 ]。實(shí)際做法(尤其對市場上目前只有1個(gè)有效藥物時(shí))是對臨床醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查,了解他們認(rèn)為無關(guān)緊要的差異,有多大范圍,根據(jù)他們回答結(jié)果和分析選擇△。如果預(yù)期試驗(yàn)藥的安全性優(yōu)于陽性對照藥(其他情況包括:給藥途徑更方便、劑量更方便、次要療效終點(diǎn)更優(yōu)等),由于有安全性方面的受益作為補(bǔ)償,可稍微降低療效,選擇較大的△值,但應(yīng)能證明療效優(yōu)于安慰劑。這種情況下,選擇復(fù)合的主要終點(diǎn)十分有用,可以用1個(gè)終點(diǎn)證明安全性的優(yōu)效性;而另1個(gè)終點(diǎn)證明療效的非劣效性。 
2.3.2 等效性檢驗(yàn)
等效性檢驗(yàn)的△一般較為確定,在生物等效性研究中,當(dāng)評價(jià)2種劑型的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值是否足夠接近時(shí),2者比值90%可信區(qū)間在80% ~125%成為可接受的標(biāo)準(zhǔn),此時(shí)的△為±Ln 0.8。當(dāng)用生物等效性試驗(yàn)不可能時(shí)(例如仿制的吸人藥或外用藥等局部用藥),可進(jìn)行臨床等效性試驗(yàn),得出雙側(cè)95%可信區(qū)間,其等效界值的確定仍然是統(tǒng)計(jì)學(xué)推理和臨床判斷相結(jié)合,具體藥品具體分析,而無恒定的界值數(shù)值。
2.3.3 優(yōu)效性檢驗(yàn)
對優(yōu)效性檢驗(yàn),一般情況下取A=0(絕對數(shù)指標(biāo))或1(相對數(shù)指標(biāo));特殊情況,需確定另外的數(shù)值。
2.4 樣本含量和檢驗(yàn)效能
對樣本含量和檢驗(yàn)效能的具體計(jì)算公式,請參考有關(guān)文獻(xiàn)[3,5—7]。需注意,所用公式的假定前提和適用條件,通常受試者被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組(A藥)和對照組(B藥);2組方差齊性。雙側(cè)檢驗(yàn)取僅:0.05,單側(cè)檢驗(yàn)取僅=0.025;B取0.1或0.2。目前認(rèn)為,在生物等效性研究中例外,取單側(cè)為0.05。通常用陽性對照的非劣效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)、優(yōu)效性試驗(yàn),所需樣本含量均較安慰劑對照試驗(yàn)大。因?yàn),一般確定的優(yōu)效界值小于等效界值,也小于非劣效界值。因而所得樣本含量由少到多可依次排列為:安慰劑對照優(yōu)效試驗(yàn)、非劣效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)和陽性對照優(yōu)效試驗(yàn)。若取非劣效界值為陽性對照與安慰劑療效差異△的1/2,則進(jìn)行陽性對照非劣效性試驗(yàn)所需的樣本含量,至少是安慰劑對照優(yōu)效性試驗(yàn)的4倍。試驗(yàn)中,還應(yīng)考慮到病人的脫落、2組比例不同、因依從性問題而引起稀釋效應(yīng)等因素,來校正估計(jì)實(shí)際的樣本含量(Ⅳ
),例如,設(shè)脫落率為Q,則Ⅳ。 =Ⅳ re /(1一Q) .5 統(tǒng)計(jì)推斷【8 J
從實(shí)際的國內(nèi)臨床試驗(yàn)看,將試驗(yàn)藥和陽性藥在臨床療效上的非劣效、等效甚至優(yōu)效,錯(cuò)誤地稱為“療效相當(dāng)”的現(xiàn)象并不少見,有時(shí)會(huì)將非劣效性試驗(yàn)誤認(rèn)為是設(shè)計(jì)為等效性試驗(yàn)。只有認(rèn)清不同研究設(shè)計(jì)所要達(dá)到的目的,才能正確地下結(jié)論。對非劣效性試驗(yàn),下結(jié)論時(shí)一定要注意考察檢測靈敏度和研究質(zhì)量,必須分析其可能的影響因素,估計(jì)對檢測靈敏度的影響。如果按照非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì),結(jié)果試驗(yàn)藥的效應(yīng)好于陽性對照藥。當(dāng)非劣效性試驗(yàn)的無效假設(shè)被拒絕,可進(jìn)一步檢驗(yàn)其是否具有優(yōu)效性;如果治療作用的95%可信區(qū)間既大于一△,也大于0,那么在5%水平(P<0.05)有優(yōu)效性的證據(jù)。在這種情況下,可計(jì)算與優(yōu)效性檢驗(yàn)相關(guān)的P值,并評價(jià)這一P值是否足夠小,以拒絕無差異的假設(shè)。只要新藥與對照藥的安全性特點(diǎn)相似,通常證明優(yōu)效本身就足夠;但當(dāng)不良事件增加時(shí),一定要估計(jì)作用的大小,以評價(jià)臨床上受益是否足以超越不良反應(yīng)。即從非劣效性試驗(yàn)向優(yōu)效性試驗(yàn)轉(zhuǎn)換是可行的,前提是:試驗(yàn)要按照非劣效性試驗(yàn)的嚴(yán)格要求來設(shè)計(jì)和實(shí)施,并按照意向治療原則進(jìn)行分析。如果優(yōu)效性試驗(yàn)結(jié)果表明,治療組間差異無顯著性,試驗(yàn)?zāi)康膹膬?yōu)效性向非劣效性轉(zhuǎn)換是可行的,前提是對照治療的非劣效性邊界,要事先指定或具有充分的合理理由(可能性極小,僅限于有廣泛接受的公認(rèn)△值的情況);意向治療原則(nTI')的全分析集(FAS)和符合方案集(PP)分析的結(jié)果應(yīng)相似,顯示劣效性無效假設(shè)的可信區(qū)間和P值;試驗(yàn)按照非劣效性試驗(yàn)的嚴(yán)格要求設(shè)計(jì)和實(shí)施(見ICH E9和El0);試驗(yàn)的靈敏度足夠高,以確保能夠檢測出實(shí)際的差異;有直接或間接證據(jù)表明,對照治療顯示其應(yīng)有的療效。
3 審評要求
藥品審評部門常關(guān)注以下幾方面內(nèi)容。研究設(shè)計(jì)非劣效性試驗(yàn)有時(shí)會(huì)被誤認(rèn)為是試驗(yàn)設(shè)計(jì)為等效性試驗(yàn),而產(chǎn)生混淆。應(yīng)該根據(jù)不同的研究目的,選擇適當(dāng)研究比較類型,注意非劣效、等效和優(yōu)效性設(shè)計(jì)3者之間的聯(lián)系和區(qū)別,選擇合適的對照組。關(guān)于對照藥的選擇,ICH—El0已進(jìn)行了全面的闡釋。應(yīng)該在試驗(yàn)方案中,對研究的假設(shè)事先明確,須注意傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn),由于不能準(zhǔn)確區(qū)分2藥療效差異的方向性和體現(xiàn)差異大小所揭示的臨床實(shí)際意義,不適于判斷藥物臨床試驗(yàn)的療效。非劣效界值的確定 要比較的藥效間差異的判斷界值的確定至關(guān)重要,尤其是非劣效界值的確定,需要詳細(xì)分析論證,對其數(shù)值的計(jì)算和假定,應(yīng)合理有據(jù),并且無精確統(tǒng)一的算法;而是統(tǒng)計(jì)學(xué)推理和臨床判斷綜合考慮的結(jié)果。在設(shè)計(jì)階段確定,研究中一般不得更改。
研究的把握度試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)得出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論,以確保足夠的把握度,臨床意義的差異△越小,所需的樣本量越大。進(jìn)行陽性對照的非劣效性試驗(yàn)所需的樣本含量,至少是安慰劑對照優(yōu)效性試驗(yàn)的4倍。統(tǒng)計(jì)分析過程用正確的統(tǒng)計(jì)量,建議療效間的差異以雙側(cè)95%可信區(qū)間表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果所揭示的臨床意義應(yīng)當(dāng)重視試驗(yàn)的檢測靈敏度和試驗(yàn)質(zhì)量的控制,保證陽性對照藥在試驗(yàn)中顯示出其應(yīng)有的療效,分析既往成功的同類試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)和結(jié)果,分析可能降低檢測靈敏度的種種因素及其對結(jié)論的影響。應(yīng)注意,試驗(yàn)中的以下因素常能降低試驗(yàn)的檢測靈敏度:如研究人群對藥物作用的反應(yīng)較差;對治療的依從性差;同時(shí)合并其他用藥,干擾了或降低了對受試藥物的反應(yīng)范圍、程度;部分受試者有自發(fā)改善而不會(huì)對藥物有反應(yīng);診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確,而入選了無所研究疾病的陰性患者;療效指標(biāo)不敏感;療效指標(biāo)測量變異太大;盲法不嚴(yán)格,導(dǎo)致評價(jià)偏倚等。

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